La herencia genética puede sonar directamente: un gen causa un rasgo o una determinada enfermedad. Cuando los médicos usan la genética, generalmente es tratar de identificar un gen que hace que la enfermedad ayude a la guía del diagnóstico y tratamiento. Pero para la mayoría de las condiciones de salud, la genética es mucho más desafiante que los médicos que actualmente analizan el diagnóstico, el asesoramiento y el tratamiento.
Su ADN lleva millones de variantes genéticas que heredas de tus padres o se desarrolla accidentalmente. Algunas son variantes comunes, que muchas personas comparten. Otros son variantes raras, que se encuentran en muy pocas personas o incluso únicas para la familia. Juntas, estas variantes dan forma a quién es usted, desde rasgos visibles, como la altura o el color de los ojos hasta afecciones de salud como la diabetes o las enfermedades cardíacas.
En nuestra investigación recientemente publicada en una revista, mi equipo y yo descubrimos que la mutación genética involucrada en las condiciones neurodesarrollo y psiquiátrica, como el autismo y la esquizofrenia, influenciada por varias otras variantes genéticas, cambia cómo se desarrollan estas condiciones. Nuestros hallazgos respaldan la idea de que, y no se centran en los genes individuales, proporcionarán información sobre la forma en que los investigadores comprenden lo que está genéticamente predispuesto a ciertas enfermedades y cómo se desarrollan esas enfermedades.
Variantes básicas y secundarias
Ciertas variantes raras pueden causar problemas en sí mismos, como mutaciones genéticas que causan fibrosis de células serbias y quísticas. Pero en muchos casos, si alguien desarrolla síntomas de la enfermedad depende de qué más sucede en el genoma.
Aunque la variante principal podría ejecutar la enfermedad, las variantes secundarias pueden cambiar la forma en que esta enfermedad se desarrolla y progresa. Piénselo como una canción: Melody (variante principal) es la parte principal de la canción, pero el bajista y baterista (variantes secundarias) puede cambiar su ranura y ritmo.
Es por eso que dos personas con la misma mutación genética pueden verse tan diferentes. Una persona puede tener síntomas graves, otras personas de síntomas leves y otras no lo son. Estas variaciones pueden incluso ocurrir en la misma familia. Este fenómeno, llamado expresión variable, se deriva de las diferencias en las variantes secundarias, la persona sí. En la mayoría de los casos, estas variantes aumentan los efectos de la mutación primaria. Varias variantes secundarias en la parte superior de la variante primaria conducen principalmente a una enfermedad grave.
Las mutaciones son la fuente de variaciones genéticas.
A veces, la variante principal y la variante secundaria juntas pueden causar dos trastornos diferentes en la misma persona, como el síndrome de Prader-Villa y el síndrome de Pitt-Hopkins. Otras veces, las variantes secundarias no tienen un efecto obvio solo a su manera, pero juntas pueden distribuir si la enfermedad aparecerá, incluso en ausencia de variante primaria. Esto se puede ver en el desarrollo de enfermedades del corazón en los niños.
Ideas con las piezas faltantes del cromosoma
Mi equipo y estudiaron cambios genéticos conocidos como eliminación de 16p12.1, donde falta una pequeña pieza de cromosoma. Los investigadores vincularon este retraso de mutación en el desarrollo, discapacidades intelectuales y condiciones psiquiátricas como la esquizofrenia. Sin embargo, la mayoría de los niños heredan esta variante genética de los padres que tienen síntomas más suaves, diferentes síntomas o, a veces, no hay síntomas.
Para comprender por qué está sucediendo esto, analizamos a 442 personas de 124 familias que llevaban esta mutación genética. Hemos descubierto que los niños que carecen de esta pieza de cromosoma 16 tenían variantes secundarias en otro lugar en un genoma en comparación con los padres del transportista. Estas variantes secundarias tomaron muchas formas, incluidos pequeños cambios y excelentes deleciones, multiplicación y expansión de su ADN.
Dos tipos de mutaciones cromosómicas incluyen eliminación y multiplicación. Gandvijaia et al. / Biorrender sobre las fronteras en la nerovocidad celular, CC BI-SA
Cada tipo de variante secundaria se asocia con diferentes resultados de salud. Algunos estaban conectados a un tamaño de cabeza más pequeño y una función cognitiva reducida, mientras que otros contribuyeron a las tasas más altas de síntomas psiquiátricos o de desarrollo. Esto sugiere que, aunque borrar 16p12.1 lo hace más sensible a los trastornos del desarrollo neurológico, que los síntomas muestran dependen de otras variantes presentes.
La historia se vuelve aún más compleja al considerar el hecho de que los niños no solo heredan la eliminación de un padre, sino que también heredan variantes secundarias de ambos padres.
Mi equipo y yo descubrimos que los síntomas de los padres con esta mutación genética a menudo responden a los Thomas de su cónyuge. Por ejemplo, un padre con eliminación de 16p12.1 que muestra signos de ansiedad o depresión es más probable que tenga una pareja que también tenga estos síntomas. Este patrón, llamado Asormatizan Matia, significa que cuando los padres que superponen los riesgos genéticos tienen hijos, estos riesgos pueden combinar y acumularse.
Durante las generaciones, este acuerdo de variantes secundarias puede conducir a niños que tienen síntomas más difíciles que los padres.
Sesgo en la investigación genética
Una de las razones por las cuales la comprensión científica de las variantes secundarias tiene detrás de esa investigación genética a menudo depende de quién reclutó para participar en estos estudios y cómo se reclutan los investigadores.
La mayoría de los estudios emplean pacientes afectados por una enfermedad en particular. Las familias reclutadas de clínicas genéticas generalmente tienen niños con versiones graves de la enfermedad. Pero si los estudios se centran solo en pacientes con la mayoría de los síntomas croatas, los investigadores pueden sobreestimar los efectos de las variantes primarias y perderse un papel más sutil que las variantes secundarias pueden desempeñar en la forma en que se desarrolla la enfermedad.
Pero si los investigadores estudiaron a personas que fueron extraídas de la población general, por ejemplo, reclutando personas del gran centro comercial, algunos podrían usar la misma variante primaria, pero tienen muchos más síntomas o no. Esta variabilidad permite a los investigadores diseccionar mejor cómo las diferentes partes del genoma operan y afectan cómo se desarrolla la enfermedad.
En nuestro estudio, por ejemplo, hemos encontrado que las personas con 12p12.1 que son reclutadas de la población general a menudo tenían síntomas más suaves y diferentes formas de variantes secundarias en comparación con las reclutadas en la clínica.
Quien participa en la investigación genética afecta cómo los científicos entienden la enfermedad. Cavan Images / Este a través de Getty Images Plus Aceptación de la complejidad en la genética
En lugar de una visión determinista donde una mutación es igual a un resultado, una cuenta de modelo más compleja al hecho de que se desarrolla y cómo se desarrolla la enfermedad depende de las variantes genéticas mutuas y el entorno. Esto tiene implicaciones para cómo se usan la genética en la clínica.
Actualmente, el niño que prueba positivamente en la variante genética puede diagnosticarse con la enfermedad relacionada con esa mutación. En el futuro, los médicos también podrían revisar el perfil genético más amplio del niño para predecir mejor su trayectoria de desarrollo, riesgo psiquiátrico o respuesta a la terapia. Las familias podrían ser una imagen más realista de su hijo para desarrollar una enfermedad, en lugar de asumir que cada persona con la misma variante genética compartirá el mismo resultado.
La ciencia sigue apareciendo. Conjuntos de datos y modelos de datos más grandes y diversos que pueden atrapar mejor los efectos sutiles de las variantes genéticas y los factores ambientales. Pero lo que está claro es que las variantes secundarias no son significativas.
Al aceptar esta complejidad, creo que la genética puede acercarse a su promesa principal: no solo explica por qué está sucediendo enfermedad, sino que se pronostica quién es el mayor riesgo y la personalización de la preocupación por cada persona.
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