A veces sucede que en la infancia o en la adolescencia temprana se produce un ataque epiléptico inesperado en un paciente previamente asintomático. Luego vienen nuevas crisis, que son cada vez más frecuentes. Además, los pacientes pronto se vuelven resistentes a los efectos de los fármacos antiepilépticos tradicionales. Y todo por culpa de una rara enfermedad llamada enfermedad de Lafora, que, como describió el neurólogo español Gonzalo Rodríguez Lafora en 1911, se caracteriza por la acumulación de formas aberrantes de glucógeno en el cerebro de los pacientes. Como fiel discípulo de Santiago Ramón y Cajal, Lafora extrajo estos depósitos de glucógeno del interior de las neuronas, a las que llamó cuerpos amiloides.
La enfermedad continúa con la aparición progresiva de constantes espasmos musculares, demencia y pérdida de audición y visión. Finalmente, el paciente falleció a consecuencia de crisis epilépticas prolongadas.
raro entre los raros
Con una prevalencia inferior a 4 pacientes por millón de habitantes (https://genotipia.com/revista_gm/revision-enfermedad-de-lafora/), la enfermedad de Lafora forma parte del grupo de las enfermedades ultrararas. Raro entre los raros. De hecho, a día de hoy sólo se conocen entre 8 y 10 pacientes en España, según el Centro de Referencia de esta patología, ubicado en el Hospital Fundación Jiménez Díaz de Madrid.
La enfermedad es de origen genético, con herencia autosómica recesiva, lo que significa que afectan a hijos e hijas de portadores asintomáticos de la enfermedad.
Pasaron 80 años desde el descubrimiento de Lafora antes de que, en 1998, se conociera el primer gen cuyas mutaciones estaban relacionadas con la enfermedad. En la Universidad de California, Los Ángeles, Estados Unidos, un equipo de investigadores identificó mutaciones en el gen EPM2 como responsables de la enfermedad (https://genotipia.com/revista_gm/revision-enfermedad-de-lafora/). Posteriormente, este gen pasó a denominarse EPM2A, cuando se descubrió otro gen cuyas mutaciones también están asociadas a la patología, EPM2B o NHLRC1.
Los productos de ambos genes son dos proteínas llamadas laforina y malina, respectivamente. Juntos forman una especie de tándem, un complejo funcional que regula la síntesis de glucógeno. En el cerebro, este azúcar, además de almacenar energía, tiene propiedades esenciales para el funcionamiento de las neuronas y otras células cerebrales.
Para cumplir su función, el glucógeno necesita estar en forma soluble. Pero si el complejo laforina/malina falla, como ocurre en la enfermedad de Lafora, se acumula una forma aberrante de glucógeno que no se disuelve y altera la funcionalidad de las neuronas, los astrocitos y la microglía. Las consecuencias son nefastas si tenemos en cuenta que los astrocitos y las células de microglía desempeñan un papel regulador esencial para que las neuronas hagan su trabajo. Si se alteran, comienza el proceso neuroinflamatorio, muy típico de la enfermedad.
Dependiendo del efecto de las mutaciones en los genes EPM2A y EPM2B sobre la actividad del tándem laforina/malina, el cuadro clínico puede variar desde una afección muy grave y de rápido desarrollo hasta un inicio tardío y una progresión más lenta de la enfermedad.
Ensayo clínico con 10 pacientes
¿Cuál es la solución? Dado que la característica distintiva de la enfermedad es la acumulación de glucógeno aberrante, se han propuesto varias estrategias para detener su producción. Por un lado, se han desarrollado diferentes enfoques para reducir la actividad de las proteínas sintetizadoras de glucógeno, como el uso de oligonucleótidos antisentido (ASO). Los ASO son compuestos que reducen la expresión genética y, en consecuencia, la producción de la proteína que codifica (https://genotipia.com/revista_gm/revision-enfermedad-de-lafora/).
Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico en el UT Southwestern Hospital en Dallas, Estados Unidos, en el que participan 10 pacientes con enfermedad de Lafora a quienes se les administran dosis cada vez mayores de ASO mediante punción lumbar. La Asociación Estadounidense de Enfermedades de Laforet, Chelsea's Hope, pudo recaudar suficiente dinero para iniciar este estudio.
Otro enfoque interesante consiste en el uso de fármacos de reposicionamiento, es decir, fármacos que utilizamos actualmente para tratar otras enfermedades. En particular, la Agencia Europea de Medicamentos (https://european-union.europa.eu/institutions-lav-budget/institutions-and-bodies/search-all-eu-institutions-and-bodies/european-medicines-agenci-ema_es) aprobó (https://european-union.europa.eu/institutions-lav-budget/institutions-and-bodies/search-all-eu-institutions-and-bodies/european-medicines-agenci-ema_es)) designación de medicamento huérfano: un medicamento que afecta enfermedades crónicas, previene o trata específicamente enfermedades crónicas. humanos: metformina, un fármaco antidiabético oral, para el tratamiento de la enfermedad de Lafora. Resultados recientes (https://vvv.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878747923001186) indican que el uso de metformina en pacientes con Lafora ralentiza la progresión de la enfermedad.
La convergencia de estos diferentes enfoques terapéuticos podría dar frutos y permitir tratar eficazmente la enfermedad de Lafora lo antes posible.
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