La obesidad comienza en el cerebro y hoy sabemos que su desarrollo -y su tratamiento- no es igual en hombres y mujeres. Esta pandemia silenciosa, que prospera con la diabetes tipo 2 como una de sus principales complicaciones, ya afecta a más de mil millones de personas.
A medida que nuestro entorno se vuelve cada vez más obeso, el cerebro continúa funcionando según reglas antiguas que dificultan mantener la pérdida de peso, incluso con fármacos tan revolucionarios como la semaglutida (Ozempic). Este cambio de perspectiva está transformando los tratamientos actuales y abriendo la puerta a nuevas terapias dirigidas directamente al cerebro.
Un cerebro antiguo en un entorno moderno
La obesidad y el sobrepeso suelen describirse como exceso de grasa o un problema metabólico, pero sus orígenes profundos se encuentran en el sistema nervioso central, específicamente en el hipotálamo, una región que actúa como un "termostato energético". Durante el 95% de nuestra historia evolutiva vivimos en la escasez: caminar, cazar y recolectar eran esenciales, y el cerebro desarrolló mecanismos muy eficientes para defender la masa grasa, porque perderla podría significar no sobrevivir.
Este "cerebro ancestral" funciona hoy en un entorno absolutamente opuesto: alimentos ricos en calorías disponibles las 24 horas del día, estilo de vida sedentario, estrés crónico, trastornos del sueño y una dieta ultraprocesada. El resultado es un desajuste entre nuestra biología y nuestro estilo de vida, exacerbado en personas con predisposición genética. A esto se suma algo que las investigaciones empiezan a dejar claro: el sistema que regula el peso no funciona igual en hombres y mujeres.
El hipotálamo: donde comienza la obesidad
El hipotálamo integra señales hormonales (como la leptina o la insulina), metabólicas y sensoriales para equilibrar la ingesta y el gasto de energía. Cuando adelgazamos, el cerebro interpreta la situación como una amenaza y activa potentes mecanismos de defensa: aumenta el apetito, reduce el gasto energético y refuerza la "memoria metabólica u obesogénica" que nos hace recuperar el peso anterior.
Por tanto, aunque la dieta y el ejercicio son esenciales para la salud y deben ser siempre la primera intervención, en muchas personas no son suficientes para revertir la obesidad cuando los circuitos cerebrales ya han sido alterados. Este punto no niega el beneficio del estilo de vida: simplemente reconoce que, en ciertos casos, el cerebro necesita apoyo farmacológico para salir del circuito obesogénico.
Cuando el hipotálamo se inflama -debido al estrés, una dieta hipercalórica, falta de sueño, cambios hormonales o susceptibilidad genética- la actividad de las neuronas que regulan el hambre y la saciedad cambia. Algunas personas logran volver espontáneamente a su peso inicial después de una sobrealimentación; Otros, sin embargo, muestran un "freno hipotalámico" menos eficaz y acumulan peso con mayor facilidad. La diferencia está en el cerebro.
Una perspectiva de género: dos cerebros, dos respuestas
Las neuronas hipotalámicas AgRP (estimulantes del hambre) y POMC (promotoras de la saciedad) regulan con precisión la conducta alimentaria. Sin embargo, el hipotálamo no es sólo un conjunto de neuronas: también incluye la microglía, las células inmunitarias del cerebro, cuyo papel se ha revelado decisivo. En nuestro grupo hemos descrito tres fases de activación microglial en las primeras etapas de la sobrealimentación:
Activación temprana, rápida y reversible.
Una fase inflamatoria persistente, que altera los ciclos de saciedad.
La fase final de la desregulación, en la que fallan los mecanismos que deberían limitar el aumento de peso.
Estas etapas no se comportan igual en hombres y mujeres. En modelos de roedores, las hembras muestran una respuesta neuroinmune más estable y protectora, lo que podría explicar por qué desarrollan obesidad más tarde. Este patrón se parece al observado en mujeres premenopáusicas. Antes de la menopausia, las mujeres tienen menor riesgo de sufrir enfermedades metabólicas y cardiovasculares que los hombres, gracias al efecto protector de los estrógenos. Pero la protección disminuye en la perimenopausia y la menopausia, un período aún poco estudiado y crítico para el riesgo cardiometabólico.
Además, en modelos animales y cultivos celulares, hemos detectado cambios muy tempranos (en la microglía, en las señales lipídicas como los endocannabinoides y en la sensibilidad neuronal a la insulina) incluso antes de que se produzcan cambios visibles en los tejidos periféricos. Esto sugiere que el factor inicial de la obesidad es cerebral. Integrar esta perspectiva de género es fundamental para avanzar hacia tratamientos más precisos y eficaces.
Nuevas terapias contra la obesidad: incretinas y nanomedicina dirigida al cerebro
El tratamiento de la obesidad ha cambiado drásticamente desde 2021 con los agonistas del receptor de GLP-1. La semaglutida y otros fármacos de la familia de las incretinas, desarrollados originalmente para la diabetes tipo 2, han demostrado una capacidad notable para reducir el peso mediante acciones tanto periféricas como centrales. Sin embargo, tienen limitaciones conocidas: efectos gastrointestinales, pérdida de masa magra, recuperación de peso tras el cese de su uso o respuestas variables según el perfil biológico del paciente.
Estudios recientes también muestran diferencias de género: las mujeres premenopáusicas tienden a responder mejor a estos tratamientos que los hombres.
Esto presenta un desafío: necesitamos terapias que actúen directamente sobre el cerebro, con mayor precisión y menos efectos sistémicos. Aquí es donde la nanomedicina dirigida al cerebro abre un nuevo horizonte. En nuestro grupo desarrollamos nanoplataformas (micelas poliméricas, nanopartículas proteicas o formulaciones intranasales) capaces de transportar fármacos de forma selectiva al cerebro. Estas tecnologías permiten encapsular moléculas que, si se administraran sin protección, serían ineficaces o tóxicas, y dirigirlas a las células que controlan el apetito y la homeostasis energética.
Estos enfoques podrían complementar o potenciar las incretinas, reducir los efectos secundarios, mejorar la adherencia y aumentar la respuesta de los pacientes. Representan una forma de tratar la obesidad desde su origen cerebral, con intervenciones más personalizadas y sostenibles.
Una nueva mirada a un viejo problema
La obesidad no es una falta de voluntad, como está estigmatizada a nivel social, ni es un problema individual. Es una enfermedad compleja con raíces profundas en un cerebro adaptado para sobrevivir en condiciones de escasez. Abordar esto requiere un enfoque doble: promover estilos de vida saludables y, cuando sea necesario, utilizar terapias dirigidas a los circuitos cerebrales que regulan el peso.
Comprender cómo funciona el hipotálamo (y cómo falla) será clave para detener la pandemia silenciosa del siglo XXI. Y es allí, en el cerebro, donde se libra la batalla científica más prometedora.
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