Como investigador, todavía recuerdo el malestar que sentía cada vez que tenía que sacrificar animales de laboratorio para un experimento. Durante décadas, animales como ratones, ratas y cerdos han sido herramientas esenciales en la investigación biomédica. Aún así, muchos científicos se preguntan si son posibles alternativas mejores y más humanas.
A nivel mundial, se estima que cada año se utilizan cerca de 200 millones de animales en investigaciones de laboratorio. Aunque los modelos animales han ayudado a realizar importantes descubrimientos médicos, no siempre reflejan cómo funciona la biología humana.
Organoides tridimensionales generados a partir de células epiteliales del conducto pancreático de ratón. (Habib Rezanejad)
Las nuevas tecnologías ofrecen ahora a los científicos una alternativa prometedora: los organoides, pequeñas versiones tridimensionales de órganos humanos cultivados en el laboratorio.
Estos "miniórganos" se cultivan a partir de células madre humanas y pueden reproducir algunos de los complejos tipos de células e interacciones que se encuentran en el cuerpo. Debido a que se derivan de células humanas, los organoides ofrecen a los investigadores una forma de estudiar las enfermedades humanas de manera más directa que los modelos animales tradicionales.
Organoides para la investigación del cerebro
Este enfoque está recibiendo enorme atención en la investigación del cerebro. Comparado con muchos otros órganos, el cerebro presenta desafíos únicos para los científicos.
Los trastornos cerebrales suelen ser complejos y difíciles de definir con precisión e implican cambios sutiles en muchos tipos de células y circuitos neuronales. Al mismo tiempo, el cerebro es uno de los órganos accesibles más pequeños del cuerpo. A diferencia de la sangre o la piel, el tejido cerebral vivo no se puede tomar fácilmente de individuos sanos.
La enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, es un problema de salud mundial creciente, especialmente a medida que la población envejece. Sin embargo, encontrar un tratamiento ha resultado extremadamente difícil. Una revisión sistemática de investigaciones a lo largo de dos décadas encontró que 98 candidatos a fármacos contra el Alzheimer fracasaron en los ensayos clínicos, mientras que sólo dos tuvieron éxito. Esto pone de relieve el enorme desafío de desarrollar terapias eficaces.
¿Qué son los organoides cerebrales? (Institutos Nacionales de Ciencias de la Salud de EE. UU.)
Una razón de este fracaso es que los fármacos que funcionan en animales a menudo no funcionan en humanos. Los ratones y los humanos comparten muchas características biológicas, pero diferencias importantes entre especies significan que los modelos animales no pueden reproducir completamente la arquitectura y la complejidad del cerebro humano.
Los modelos de laboratorio tradicionales también tienen otras limitaciones. Por ejemplo, muchos experimentos se basan en cultivos celulares bidimensionales, donde las células crecen en capas planas sobre platos de plástico. Aunque útiles, estos sistemas carecen de la estructura tridimensional y de las interacciones entre células que se encuentran en los tejidos reales. Sin esa complejidad, no pueden imitar con precisión muchos procesos patológicos.
Aquí es donde los organoides están transformando la investigación biomédica.
En 2013, los científicos demostraron que los organoides cerebrales cultivados a partir de células madre humanas pueden autoorganizarse en estructuras que se asemejan a partes del cerebro en desarrollo. Estos "minicerebros" contienen múltiples tipos de células nerviosas y pueden imitar aspectos del desarrollo cerebral temprano.
Los investigadores ahora los están utilizando para estudiar enfermedades como el autismo, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Intestinos, hígado, riñones, páncreas.
Además del cerebro, los científicos han creado organoides que se parecen a muchos otros tejidos, incluidos los intestinos, el hígado, los riñones y el páncreas.
Células ductales pancreáticas de ratón. (Habib Rezanejad)
Estos modelos permiten a los investigadores estudiar enfermedades y probar sustancias químicas en tejidos humanos en lugar de animales. Por ejemplo, algún día los organoides podrían usarse para detectar sustancias químicas en busca de toxicidad en múltiples órganos utilizando células derivadas de diferentes individuos.
En mi propia investigación, mi laboratorio cultiva organoides a partir de tejido pancreático humano y de ratón para estudiar la diversidad celular y la inflamación del páncreas. Estos modelos nos permiten investigar cómo se comportan los diferentes tipos de células pancreáticas en tres dimensiones, algo que sería imposible de observar en los cultivos tradicionales de células planas.
El potencial de la medicina personalizada
Una ventaja clave de los organoides es su capacidad para capturar la diversidad humana. Por otro lado, los ratones de laboratorio utilizados en experimentos suelen ser genéticamente idénticos, lo que no refleja la diversidad de la población humana.
Los organoides se pueden cultivar a partir de células donadas por pacientes individuales, lo que permite a los investigadores estudiar cómo se desarrollan las enfermedades en diferentes orígenes genéticos.
Organoides tridimensionales formados a partir de células epiteliales pancreáticas humanas cultivadas en cultivo 3D. (Habib Rezanejad)
Esto abre la puerta a la medicina personalizada, donde los científicos prueban tratamientos potenciales en organoides derivados de pacientes antes de dárselos a los pacientes.
Los organoides derivados de pacientes pueden predecir cómo los individuos podrían responder a ciertos medicamentos; por ejemplo, las respuestas a la quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
Por otro lado, los organoides cultivados a partir de muchos individuos pueden proporcionar una representación más realista de cómo responderá una población a las drogas. Esto ayuda a los investigadores a identificar tratamientos que tienen más probabilidades de tener éxito en los ensayos clínicos.
En general, los organoides se están convirtiendo en herramientas poderosas para el descubrimiento de fármacos y las pruebas de seguridad.
¿Podría ser este el fin de la experimentación con animales?
Algunos científicos creen que los organoides pueden reemplazar completamente a los animales en determinadas áreas de investigación. La tecnología de organoides se ajusta a los principios de las "3R" en la investigación con animales (reducción, purificación y reemplazo) que tienen como objetivo minimizar el uso de animales en la ciencia.
Como reflejo de este cambio, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Estados Unidos anunciaron recientemente que darán prioridad a las tecnologías de investigación que utilicen modelos basados en humanos en lugar de depender únicamente de experimentos con animales.
Los pioneros en este campo son optimistas. Hans Clevers, un destacado científico que ayudó a desarrollar organoides intestinales, sugirió que los organoides podrían eventualmente reemplazar a los animales en algunas formas de pruebas toxicológicas en las próximas décadas.
Sin embargo, los organoides no son perfectos.
Aunque son mucho más complejos que los cultivos celulares tradicionales, los organoides siguen siendo versiones simplificadas de órganos reales. Muchos carecen de vasos sanguíneos, lo que limita su tamaño y madurez. Todavía no incluyen toda la variedad de tipos de células que se encuentran en los tejidos humanos, como las células inmunitarias.
Los estudios también han demostrado que las células dentro de los organoides pueden experimentar estrés debido a las condiciones de crecimiento de laboratorio.
Por ahora, los organoides deben verse como poderosas adiciones al conjunto de herramientas científicas, no como un reemplazo completo de los modelos animales.
Los organoides siguen siendo una tecnología emergente, pero ya están remodelando la forma en que los científicos estudian la biología y las enfermedades humanas. A medida que la tecnología mejora, estos pequeños órganos cultivados en laboratorio podrían ayudar a los investigadores a reducir la dependencia de las pruebas con animales, al tiempo que nos acercan a la comprensión (y el tratamiento) de enfermedades humanas complejas.
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