Se podría pensar en el cáncer como una masa de células rebeldes que crecen sin control. Pero el cáncer es algo más organizado y estratégico que eso. En cambio, el cáncer es un entorno celular estrictamente controlado que puede contener las defensas del cuerpo o debilitarlas una vez que ingresa.
El cáncer se comporta como una comunidad cerrada. Tiene sus propios habitantes, reglas y sistemas de seguridad. Juntas, estas características crean lo que los científicos llaman el microambiente tumoral, donde las células cancerosas viven y se comunican con el cuerpo. Para idear nuevos tratamientos que puedan penetrar este asentamiento, los investigadores están estudiando cómo el cáncer construye sus propios caminos y activa dispositivos explosivos improvisados para destruir a cualquier huésped no deseado, incluidos los medicamentos contra el cáncer.
Somos investigadores del cáncer que estudiamos cómo los tumores evaden el sistema inmunológico y debilitan la eficacia de los tratamientos diseñados para destruirlos. Hemos ideado una manera de agregar un escudo protector sobre las células inmunes del cáncer, permitiéndoles ingresar ilesas al entorno del cáncer y decapitar los tumores.
¿Cuál es el microambiente tumoral?
El cáncer no sólo existe pasivamente en el cuerpo. Crean un ecosistema de otras células y componentes que controlan activamente lo que ingresa, lo que pueden hacer y cuánto duran.
Este ecosistema proporciona una infraestructura altamente coordinada y de apoyo para la vida del cáncer. El cáncer ordena al cuerpo que construya súper caminos (vasos sanguíneos) y hogares (células tumorales) resistentes a la descomposición.
También instala dispositivos de seguridad (moléculas protectoras) para eliminar invitados no deseados y recluta agentes leales para hacer cumplir la ley (otras células del cuerpo) mediante la liberación de señales de reclutamiento (moléculas llamadas citoquinas y factores de crecimiento) en los tejidos normales que lo rodean.
El envejecimiento afecta la composición del microambiente tumoral.
El microambiente del tumor permite que el cáncer resista los ataques de las defensas inmunitarias naturales del cuerpo. También permite que los tumores eviten lo que de otro modo serían cambios catastróficos en la temperatura y los niveles de oxígeno.
La forma en que el cangrejo coordina la construcción y el mantenimiento de este asentamiento cambia constantemente. Esto brinda a los investigadores del cáncer la oportunidad de alterar el ecosistema tumoral y atacarlo.
Ingeniería de células inmunes para matar el cáncer
El microambiente tumoral plantea un desafío importante para la capacidad del sistema inmunológico para reconocer y destruir células anormales, incluido el cáncer.
Las células cancerosas a menudo encuentran formas de evadir la detección o suprimir las respuestas inmunitarias. Una forma de hacerlo es cambiando los azúcares que cubren sus superficies. Normalmente, esta capa de azúcar hace que el sistema inmunológico destruya las células cancerosas. Pero los tumores pueden modificar estos azúcares de tal manera que el sistema inmunológico ya no los reconoce. Además, las células cancerosas pueden secretar moléculas que pueden desactivar la capacidad de las células inmunitarias para matarlas.
Para superar el microambiente tumoral, los investigadores han desarrollado un tratamiento llamado terapia de células T con receptor de antígeno quimérico, conocida como terapia CAR-T para abreviar. En este enfoque, las células T del paciente (un tipo de célula inmunitaria que combate los patógenos y el cáncer) se extraen y se modifican genéticamente para reconocer mejor el cáncer antes de reintroducirlas en el cuerpo.
La terapia CAR-T implica diseñar las propias células T del paciente para atacar su cáncer. Instituto Nacional del Cáncer (NCI)
Se puede pensar en estas células diseñadas como combatientes altamente capacitados con la capacidad de identificar células cancerosas a través del equivalente a gafas de visión nocturna especializadas y capacitación sobre cómo reconocer la sede de las células cancerosas.
La terapia CAR-T ha sido muy eficaz en algunos cánceres de la sangre, especialmente cuando el microambiente del tumor o el torrente sanguíneo es compartido tanto por células inmunitarias normales como por células cancerosas de la sangre. Pero enfrentó dificultades en el tratamiento de tumores sólidos porque el microambiente del tumor era una barrera importante para la entrada de células T.
Dispositivos explosivos improvisados moleculares
Pero abordar el cáncer es sólo una parte del desafío. Una vez dentro, las células CAR-T se encuentran con un entorno tumoral hostil lleno de moléculas que pueden debilitarlas o desactivarlas.
Algunas de estas moléculas actúan como obstáculos y ralentizan las células inmunitarias. Otros actúan como señales de tráfico engañosas y envían instrucciones confusas. Algunos pueden unirse a las células CAR-T y alterar su capacidad para empuñar armas y atacar las células cancerosas. En muchos casos, el cáncer priva a las células CAR-T de la energía que necesitan al diseñar un camino tortuoso para ingresar a su vecindario.
Una molécula clave implicada en el bloqueo de las células CAR-T se llama galectina-3. El cáncer puede liberar esta proteína en el microambiente del tumor, donde la molécula se une a las células T y altera su capacidad para comunicarse con otras células, confundiendo a las células T y limitando su capacidad para sobrevivir y matar el cáncer.
El microambiente tumoral es una de las razones por las que la terapia CAR-T, aunque potente, no siempre produce respuestas duraderas. Las células pueden alcanzar la puerta y entrar en el tumor, pero no siempre permanecen funcionales el tiempo suficiente en el vecindario para eliminar las células cancerosas.
Protección de las células CAR-T en tumores
¿Cómo pueden los investigadores ayudar a las células CAR-T a sobrevivir en el microambiente del tumor? Una forma es proteger la capa exterior de azúcar de las células CAR-T y evitar que la galectina-3 se una a ella.
Nuestro equipo ha desarrollado una forma de instruir a las células CAR-T para que produzcan una nueva capa de azúcar que pueda repeler la galectina-3. Este concepto de apuntar a las moléculas de azúcar en el desarrollo de fármacos se llama glucoingeniería.
Cada célula del cuerpo está recubierta de moléculas de azúcar llamadas glicanos. Puedes considerarlo como una capa que las células pueden cambiar según el entorno. Estos azúcares juegan un papel importante en el control de la interacción de las células con su entorno. Las células CAR-T tienen una capa de azúcar particularmente pegajosa que las hace particularmente vulnerables a moléculas como la galectina-3.
Los investigadores están ideando varias formas de dirigir los azúcares a las células cancerosas, incluyendo A) anticuerpos que reconocen esas moléculas de azúcar y reclutan células inmunes para destruir las células tumorales, B) células CAR-T diseñadas para atacar la firma de azúcar que marca las células cancerosas, y C) otras células inmunes que reconocen directamente estas firmas de azúcar y destruyen las células cancerosas. Mantuano et al/Revista de Inmunoterapia del Cáncer, CC BI-NC-SA
Nuestro equipo modificó genéticamente la capa de azúcar de las células CAR-T para alterar su comportamiento en el microambiente del tumor. Agregamos genes a las células CAR-T que cambian los tipos de azúcares que producen para sus pelajes, camuflándolos mejor contra la galactina-3.
Debido a que las células CAR-T diseñadas con glicoingeniería pueden resistir mejor la capacidad de la galectina-3 para evitar que maten el cáncer, pueden mantener su función por más tiempo y comunicarse mejor entre sí en el microambiente del tumor. Esta forma más prolongada y persistente de terapia con células CAR-T puede ayudar a evitar que los tumores desarrollen resistencia a ellas.
Resiliencia sobre la fuerza bruta
Si bien los investigadores aún no comprenden completamente cómo los tumores regulan su vecindario y limitan la entrada de células inmunes, abordar estas debilidades apunta a futuras soluciones para el cáncer.
En lugar de hacer que las células inmunes sean más poderosas, los científicos están buscando formas de hacerlas más resistentes. Ayudar a las células inmunitarias a adaptarse al ecosistema del cáncer puede aumentar su eficacia y mejorar los resultados de los pacientes.
La glicoingeniería también refleja un cambio más amplio en la investigación del cáncer. La atención se centra ya no sólo en atacar directamente las células cancerosas, sino en navegar por el microambiente del tumor para proteger las células inmunitarias en su misión de matar las células cancerosas.
En el futuro, creemos que los tratamientos contra el cáncer más eficaces pueden no ser los más potentes, sino los mejor equipados para operar dentro de la comunidad cerrada que crean los tumores.
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